Com um novo bebê a caminho, Mac (Seth Rogen) e Kelly Radner (Rose Byrne) estão prontos para assumir as responsabilidades da vida adulta. Por isso, mudar-se para o subúrbio. Entretanto, uma nova fraternidade, mais estrondosa que seus antigos vizinhos, assumem a casa ao lado da que moram e pretendem vender. Cansadas de regras e comportamentos sexistas das fraternidades masculinas, as meninas do Kappa Nu, lideradas por Shelby (Chloë Grace Moretz), pretendem criar suas próprias tradições e mostrar que sabem fazer festas bem melhores que os meninos. A fim de que a paz na vizinhança seja restaurada e a venda de sua casa concretizada, Mac e Kelly convocam sua arma secreta: Teddy (Zac Efron). Vizinhos 2 acompanha as confusões cômicas da família Radner em sua busca por novos ares.